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Resumen El resveratrol es un compuesto polifenólico que se encuentra naturalmente en los cacahuetes, uvas, vino tinto, y algunas bayas. (Más información) Cuando se toma oralmente, el resveratrol se absorbe bien por los seres humanos, pero su biodisponibilidad es relativamente bajo, ya que se metaboliza y se elimina rápidamente. (Más información) En estudios preclínicos, el resveratrol se ha demostrado que poseen numerosas funciones biológicas, que posiblemente podrían aplicarse a la prevención y / o tratamiento del cáncer. enfermedad cardiovascular. y enfermedades neurodegenerativas. (Más información) Aunque resveratrol puede inhibir el crecimiento de células cancerosas en cultivo y, en algunos modelos animales, no se sabe si el resveratrol puede prevenir y / o ayudar en el tratamiento del cáncer en los seres humanos. (Más información) La presencia de resveratrol en el vino tinto fue inicialmente pensado para ser responsable de vinos tintos efectos beneficiosos cardiovasculares. Dos ensayos clínicos aleatorizados. placebo ensayos controladas por informaron que el consumo de un año de un suplemento de uva que contiene 8 mg / día de resveratrol mejoró el estado inflamatorio y aterogénico en sujetos en riesgo de enfermedad cardiovascular, así como en pacientes con enfermedad coronaria establecida. Sin embargo, actualmente no hay evidencia de que el contenido de resveratrol en el vino tinto confiere ninguna reducción del riesgo adicional más allá de la que se atribuye al contenido de alcohol y de otros polifenoles del vino. (Más información) administración de resveratrol se ha incrementado la vida útil de la levadura, gusanos, moscas de la fruta, el pescado y los ratones alimentados con una dieta alta en calorías, pero no se sabe si el resveratrol tendrá efectos similares en los seres humanos. (Más información) estudios experimentales en animales han sugerido que el resveratrol podría ser neuroprotector y ser beneficioso en la prevención y / o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas Sin embargo, los ensayos clínicos en personas sanas de edad avanzada o con problemas cognitivos son actualmente muy limitado. (Más información) En los ensayos controlados aleatorios. la suplementación a corto plazo con el resveratrol mejoró significativamente la glucosa y los desórdenes metabólicos en pacientes con diabetes tipo 2. (Más información) a largo plazo, el alto consumo de resveratrol podría afectar a la farmacocinética de ciertos medicamentos (es decir, aquellos metabolizados por las enzimas del citocromo P450), lo que podría reducir su eficacia o aumentar su toxicidad. (Más información) Introducción El resveratrol (3,4,5-trihidroxiestilbeno) pertenece a una clase de compuestos polifenólicos llamados estilbenos (1). Ciertas plantas producen resveratrol y otros estilbenoides en respuesta al estrés, lesión, infección por hongos, o ultravioleta (UV) (2). El resveratrol es un compuesto soluble en grasa que se produce en ambas configuraciones moleculares trans y cis (Figura 1). Ambos cis - y trans - resveratrol también se producen como glucósidos. es decir, unida a una molécula de glucosa. Un derivado importante resveratrol es resveratrol-3-O - glucósido, también llamado piceído (Figura 1) (3). Desde principios de 1990, cuando se estableció la presencia de resveratrol en el vino tinto (4). la comunidad científica ha estado explorando los efectos del resveratrol sobre la salud. En concreto, se postuló que el consumo de resveratrol a través del consumo moderado de vino tinto puede ayudar a explicar el hecho de que los franceses tienen una incidencia relativamente baja de enfermedad coronaria (CHD), a pesar de consumir alimentos con alto contenido en grasas saturadas. un fenómeno conocido como la paradoja francesa (ver La enfermedad cardiovascular) (5). Desde entonces, los informes sobre la posibilidad de que el resveratrol para prevenir el cáncer. retrasar el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. mejorar el control glucémico en la diabetes tipo 2. y extender la vida útil en modelos experimentales han seguido generando interés científico (véase la Prevención de Enfermedades). Del metabolismo y de biodisponibilidad Los estudios iniciales de la farmacocinética de trans - resveratrol en los seres humanos encontraron sólo trazas del resveratrol no metabolizado en el plasma tras la exposición oral de dosis trans - resveratrol individuales de 5 a 25 mg. De hecho, trans - resveratrol parece ser bien absorbido por los seres humanos cuando se toma por vía oral, pero su biodisponibilidad es relativamente baja debido a su rápido metabolismo y eliminación (6). Una vez absorbido, el resveratrol se metaboliza rápidamente por conjugación con el ácido y / o sulfato de glucurónico, formando glucurónidos de resveratrol, sulfatos, y / o sulfoglucuronides. conjugados de sulfato son las formas principales de metabolitos de resveratrol encuentran en el plasma y en la orina en los seres humanos (7). Los estudios preliminares han encontrado que la administración de una dosis oral única de 25 mg de trans - resveratrol a voluntarios sanos dio lugar a concentraciones plasmáticas máximas de resveratrol total (es decir trans - resveratrol más sus metabolitos) en torno a 60 minutos más tarde, a unos 1,8-2 moles / litro (M), dependiendo de si el resveratrol se administró en el vino, zumo de verduras, o jugo de uva (8, 9). Un estudio realizado en 40 sujetos sanos que recibieron dosis crecientes individuales de trans - resveratrol oral (es decir, 0,5 g, 1 g, 2,5 g, y 5 g) mostró que las concentraciones plasmáticas de resveratrol sin metabolizar alcanzó su punto máximo entre 0,8 y 1,5 horas después de la administración de resveratrol a niveles que oscilan de 0,3 M a 2,3 M (10). Es de destacar que estos valores fueron notablemente inferiores a los utilizados para obtener efectos quimiopreventivos de resveratrol en experimentos in vitro (ver Seguridad) podría producir concentraciones máximas en plasma de aproximadamente 22 M de resveratrol-3-O-sulfato (el más abundante conjugado sulfato en los seres humanos) y alrededor de 7-8 M para los conjugados monoglucurónido típicos (12). Unos pocos estudios han examinado la influencia de la matriz de los alimentos sobre la absorción de resveratrol y / o biodisponibilidad (revisado en 13). Un estudio ha informado de que la biodisponibilidad de trans - resveratrol partir de vino tinto no difirió cuando el vino se consume con una comida (bajo o alto contenido de grasa) en comparación con el estómago vacío (14). Sin embargo, en otro estudio, se descubrió que la absorción de resveratrol suplementario que retrasarse, pero no reducido, por la presencia de alimentos en el estómago (15). Un tercer estudio encontró que la biodisponibilidad de resveratrol suplementaria se redujo la cantidad de grasa en la dieta, pero no por la co-administración de quercetina (otro polifenol) o alcohol (16). Información sobre la biodisponibilidad de resveratrol en humanos es importante porque la mayoría de la investigación experimental realizado hasta la fecha ha sido preclínico, es decir, in vitro. exponer las células a concentraciones de resveratrol hasta 100 veces mayores que las concentraciones plasmáticas máximas observadas en los seres humanos, y en modelos animales dados (no dietéticos) dosis muy altas de resveratrol (13). Mientras que las células que recubren el tracto digestivo están expuestos al resveratrol sin metabolizar, otros tejidos son probablemente expuestos a metabolitos de resveratrol. En la actualidad, se sabe poco sobre la actividad biológica de los metabolitos de resveratrol. Sin embargo, si algunos tejidos son capaces de convertir metabolitos de resveratrol volver al resveratrol, el resveratrol conjugados estables en los tejidos podrían servir como una piscina en el cuerpo del que podría ser regenerado resveratrol (6. 12). Actividades biológicas La importancia biológica de resveratrol se ha investigado principalmente en tubos de ensayo y las células cultivadas, y en menor medida, en modelos animales. Es de destacar que una reciente publicación por Tom-Carneiro et al. (13) revisaron a fondo los estudios preclínicos más relevantes publicados en las décadas más recientes. Es importante tener en cuenta que muchas de las actividades biológicas se discuten a continuación se observaron en las células cultivadas en presencia de resveratrol a concentraciones más altas que las posibilidades de lograr en los seres humanos consumen resveratrol por vía oral (véase el metabolismo y biodisponibilidad). actividad antioxidante directa en el tubo de ensayo, el resveratrol neutraliza eficazmente (neutraliza los radicales libres) y otros oxidantes (17, 18) e inhibe la lipoproteína de baja densidad (LDL) oxidación (19, 20). Se encontró Resveratrol para inducir enzimas antioxidantes. incluyendo la superóxido dismutasa (SOD), tiorredoxina, glutatión peroxidasa-1, hemo oxigenasa-1, y catalasa, y / o inhibir especies reactivas de oxígeno (ROS) por las oxidasas de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) (NOX) (21). Sin embargo, hay poca evidencia de que el resveratrol es un importante antioxidante in vivo. Tras el consumo oral de resveratrol, circulante y los niveles intracelulares de resveratrol en los seres humanos es probable que sea mucho menor que la de otros antioxidantes importantes, como la vitamina C. ácido úrico. vitamina E. y glutatión. Por otra parte, la actividad antioxidante de los metabolitos de resveratrol. que comprenden la mayor parte del resveratrol en circulación, puede ser más baja que la de resveratrol (22). anti-estrogénicos actividades estrogénicas y los estrógenos endógenos son hormonas esteroideas sintetizadas por los seres humanos y otros mamíferos estas hormonas se unen a los receptores de estrógeno en las células. El complejo del receptor de estrógeno interactúa con secuencias únicas en el ADN (elementos de respuesta a estrógenos Eres) para modular la expresión de genes sensibles a los estrógenos (23). La estructura química de resveratrol es muy similar a la del agonista de estrógeno sintético, el dietilestilbestrol (Figura 2), lo que sugiere que el resveratrol también podría funcionar como un agonista de estrógeno, es decir, puede unirse a los receptores de estrógeno y provocar respuestas similares a los estrógenos endógenos. Sin embargo, en experimentos de cultivo celular, se encontró que el resveratrol de actuar ya sea como un agonista de estrógeno o como un antagonista de los estrógenos en función de factores tales como el tipo de células, la isoforma del receptor de estrógeno (ER o ER), y la presencia de estrógenos endógenos (23). Más recientemente, el resveratrol ha demostrado mejorar la cicatrización de la herida endotelial a través de una vía de ER-dependiente en un modelo animal de lesión arterial (24). Las actividades biológicas relacionadas con los efectos de prevención del cáncer en la biotransformación enzimas Algunos compuestos no son cancerígenos hasta que han sido metabolizados en el cuerpo mediante biotransformación de Fase I enzimas. especialmente los enzimas del citocromo P450 (2). Mediante la inhibición de la expresión y la actividad de ciertas enzimas citocromo P450 (25, 26). el resveratrol podría ayudar a prevenir el cáncer mediante la limitación de la activación de procancerígenos. Por el contrario, el aumento de la actividad de enzimas de fase II de desintoxicación en general promueve la excreción de productos químicos potencialmente tóxicos o cancerígenos. Resveratrol se ha encontrado para aumentar la expresión y la actividad de NAD (P) H: quinona oxidorreductasa-1 (NQO1) en células cultivadas (27) y puede ser un inductor débil de otras enzimas de fase II (28). La inhibición de la proliferación y la inducción de la apoptosis después de daño en el ADN, el ciclo celular puede ser detenida transitoriamente para permitir la reparación del ADN o la activación de las vías que conducen a la muerte celular (apoptosis) si el daño es irreparable (29). regulación del ciclo celular defectuosa puede dar lugar a la propagación de las mutaciones que contribuyen al desarrollo del cáncer. Por otra parte, a diferencia de las células normales, las células cancerosas proliferan rápidamente y son incapaces de responder a señales de muerte celular que inician la apoptosis. Resveratrol se ha encontrado para inducir la detención del ciclo celular y / o apoptosis (muerte celular programada) en una serie de líneas celulares de cáncer (revisado en 13). La inhibición de las células de la invasión tumoral y la angiogénesis canceroso invaden el tejido normal con la ayuda de enzimas llamadas metaloproteinasas de la matriz. Resveratrol se ha encontrado para inhibir la actividad de al menos un tipo de metaloproteinasa de la matriz (30, 31). Para alimentar su rápido crecimiento, tumores invasivos también deben desarrollar nuevos vasos sanguíneos mediante un proceso conocido como angiogénesis. Resveratrol se ha encontrado para inhibir la angiogénesis in vitro (32 a 34) e in vivo (35). Anti-inflamatoria La inflamación efectos promueve la proliferación celular y la angiogénesis e inhibe la apoptosis (36). Resveratrol se ha encontrado para inhibir la actividad de varias enzimas inflamatorias in vitro. incluyendo ciclooxigenasas y lipoxigenasas (37, 38). El resveratrol también puede inhibir los factores de transcripción proinflamatorios. tales como NFB o AP-1 (39, 40). Las actividades biológicas relacionadas con la inhibición cardiovascular prevención de la enfermedad vascular de molécula de adhesión celular (VCAM) expresión La aterosclerosis es un proceso inflamatorio en el que depósito de lípidos en las placas (conocido como ateromas) dentro de las paredes arteriales y aumentan el riesgo de infarto de miocardio (41). Uno de los primeros eventos en el desarrollo de la aterosclerosis es el reclutamiento de células blancas de la sangre inflamatorias desde la sangre a la pared arterial por moléculas de adhesión de células vasculares (42). Resveratrol se ha encontrado para inhibir la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales cultivadas (43, 44). La inhibición de la proliferación de células de músculo liso vascular (CMLV) La proliferación de células del músculo liso vascular (CMLV) desempeña un papel importante en la progresión de la hipertensión. aterosclerosis. y restenosis (arterias se obstruyen cuando son tratados de nuevo). Resveratrol se ha encontrado para inhibir la proliferación de CMLV en cultivo (45 a 47). así como in vivo (48). Resveratrol pareció reducir la proliferación de VSMC a través de un mecanismo de ER-dependiente, la prevención de ahí el estrechamiento de los vasos en un modelo de ratón de lesión arterial (48). Estimulación de la actividad endolethelial óxido nítrico sintasa (eNOS) endotelial de óxido nítrico sintasa (eNOS) es una enzima que cataliza la formación de óxido nítrico (NO) por las células endoteliales vasculares. El NO es necesario para mantener la relajación arterial (vasodilatación), y alteración de la vasodilatación dependiente de NO está asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (49). Debido a que se han encontrado concentraciones fisiológicas de resveratrol para estimular la actividad de eNOS en células endoteliales cultivadas (50-52). el resveratrol podría ayudar a mantener o mejorar la función endotelial in vivo (ver La enfermedad cardiovascular). La inhibición de la activiation y agregación de plaquetas La agregación plaquetaria es uno de los primeros pasos en la formación de un coágulo de sangre que puede ocluir una arteria coronaria o cerebral, dando como resultado infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. respectivamente. Resveratrol ha encontrado para inhibir la activación y agregación de plaquetas in vitro (53-55). Las actividades biológicas relacionadas con la prevención y tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa La estimulación de la neurogénesis y la formación de microvasos alteraciones del estado de ánimo relacionados con la edad y los déficits de memoria son el resultado de una disminución de la función del hipocampo en los ancianos. Resveratrol ha demostrado estimular la formación de la neurogénesis y de los vasos sanguíneos en el hipocampo de ratas de edad sanos. Estos cambios estructurales se asociaron con mejoras significativas en el aprendizaje espacial, formación de la memoria, y la función del estado de ánimo (56). La estimulación de amiloide péptido aclaramiento Una característica de la enfermedad de Alzheimer (AD) es la acumulación de péptido amiloide en neuronas seniles exteriores (amiloides) placas en el hipocampo y la corteza de los pacientes con EA (57). Las placas seniles son tóxicos para las células, lo que resulta en la disfunción neuronal progresiva y muerte. Se encontró resveratrol para facilitar la liquidación de péptido amiloide y promover la supervivencia celular en las neuronas primarias de la cultura y líneas de células neuronales (58-60). El resveratrol también redujo los recuentos de placas seniles en varias regiones del cerebro de un modelo de ratón transgénico AD (61). La inhibición de la neuroinflamación anormalmente activado microglia y astrocitos hipertróficos alrededor de las placas seniles en el cerebro de AD liberan moléculas citotóxicas, tales como mediadores proinflamatorios y ROS. que mejorar la formación y la deposición de amiloides y otras neuronas de daños (57). Resveratrol se encontró capaz de inhibir la respuesta inflamatoria desencadenada por el péptido inducida por la activación microglial amiloide en líneas celulares microglial y en un modelo de ratón de la deposición de amiloide cerebral (62). Una ocurrencia disminución de la activación microglial y la hipertrofia de astrocitos también se detectó en ratas de edad avanzada sanos tratados con resveratrol (56). Reducción del estrés oxidativo mitocondrial disfunción y el estrés oxidativo se cree que está involucrado en la etiología y / o progresión de varios trastornos neurodegenerativos (63). Resveratrol contrarrestado el estrés oxidativo y la toxicidad inducida por el péptido amiloide en neuroblastoma cultivadas (64). Resistencia contra el daño oxidativo relacionado con el estrés en las células neuronales primarios tratados con resveratrol se ha asociado con la inducción de la hemo oxigenasa-1 (HO-1), una enzima que degrada heme pro-oxidante (65). En un modelo experimental de infarto. resveratrol tamaño del infarto limitado durante - reperfusion isquemia en ratones de tipo salvaje pero no en ratones que carecen del gen HO-1 (66). Además, el resveratrol era capaz de corregir el estrés oxidativo inducido experimentalmente y la disfunción cognitiva asociada en ratas (67). Enfermedades Prevención del Cáncer El resveratrol se ha encontrado para inhibir la proliferación de una variedad de líneas celulares de cáncer humano, incluidos los de mama, próstata. de estómago, de colon, de páncreas. y los cánceres de tiroides (2). En modelos animales, la administración oral, aplicación tópica, y / o inyección de resveratrol inhibe el desarrollo del cáncer inducido químicamente en muchos sitios, incluyendo el tracto gastrointestinal. hígado, piel, mama, próstata y pulmón (revisado en 68, 69). Los efectos anticancerígenos de resveratrol en modelos de roedores implicaron la reducción de la proliferación celular, la inducción de la apoptosis. y la inhibición de la angiogénesis. el crecimiento del tumor y la metástasis (revisado en 13). Sin embargo, algunos estudios en animales han informado de la falta de un efecto del resveratrol oral en la inhibición del desarrollo de cáncer de pulmón inducida por carcinógenos en el humo de cigarrillo (70, 71). y el estudio de la administración de resveratrol sobre el cáncer de colon ha dado resultados mixtos (72-74). En la actualidad, no se sabe si el resveratrol podría ser beneficiosa en la prevención y / o el tratamiento del cáncer en los seres humanos. La baja biodisponibilidad del resveratrol reportado en estudios en humanos limita la evaluación clínica de los posibles efectos sistémicos de salud de resveratrol en humanos (véase el metabolismo y biodisponibilidad). Sin embargo, en un estudio piloto. resveratrol sin metabolizar y conjugados se han detectado en los tejidos de tumor colorrectal procedentes de 20 pacientes con cáncer siguientes suplementación oral diaria, ya sea con 4 g o 8 g de resveratrol durante 29 días. Resveratrol parece ser bien tolerado y significativamente, aunque modestamente, reduce la proliferación celular en comparación con la línea de base (75). Una formulación micronizada de resveratrol (llamado SRT501), que estaba destinado a aumentar la entrega resveratrol a los tejidos diana, se dio durante 14 días a 6 pacientes con cáncer colorrectal y metástasis de hígado en un pequeño aleatorizado. Doble ciego. - controlled placebo (76). resveratrol no metabolizado era medible en el hígado de cinco de los seis pacientes que consumieron 5 g de SRT501, y administración SRT501 dieron lugar a un aumento de la detección del marcador de apoptosis, escinde la caspasa-3, en los tejidos tumorales hepáticas. Sin embargo, en un ensayo unrandomized y no ciego en pacientes con mieloma múltiple, la administración de SRT501 se asoció con una serie de efectos adversos graves, como insuficiencia renal, de tal manera que el ensayo se detuvo (77). Dado que la insuficiencia renal es una complicación frecuente en los pacientes con mieloma, no está claro si los casos de insuficiencia renal deben atribuirse únicamente a la utilización de SRT501. Sin embargo, hay una necesidad de encontrar maneras seguras para aumentar la biodisponibilidad de resveratrol en seres humanos antes de explorar sus supuestos beneficios en entornos clínicos (6. 78). Enfermedad cardiovascular polifenoles del vino tinto reducciones significativas en el riesgo de enfermedades cardiovasculares se han asociado con el consumo moderado de bebidas alcohólicas (79). La paradoja francesa la observación de que la incidencia de enfermedad coronaria fue relativamente baja en Francia a pesar de los altos niveles de grasa y la dieta fumar cigarrillos saturado condujo a la idea de que el consumo regular de vino tinto podría proporcionar una protección adicional contra las enfermedades cardiovasculares (80). El vino tinto contiene concentraciones variables y por lo general bajas de resveratrol (ver Fuentes) y una mayor concentración de flavonoides como las procianidinas. Estos compuestos polifenólicos han mostrado antioxidante. efectos potencialmente anti-aterogénicas antiinflamatorios, y otros en el tubo de ensayo y, en algunos modelos animales de aterosclerosis (81). Los resultados de los estudios epidemiológicos que abordan esta cuestión han sido inconsistentes. Mientras que algunos grandes estudios de cohorte prospectivo encontró que los bebedores de vino eran un riesgo menor de enfermedad cardiovascular que los bebedores de cerveza o licores (82-84). otros encontraron ninguna diferencia (85-87). Las diferencias socioeconómicas y de estilo de vida entre las personas que prefieren el vino y los que prefieren la cerveza o licor puede explicar parte de la ventaja adicional observado en algunos estudios: las personas que prefieren el vino tienden a tener mayores ingresos, más educación, fumar menos y comer más frutas y verduras y menos grasa saturada que los que prefieren otras bebidas alcohólicas (87-92). Aunque el consumo moderado de alcohol se ha asociado de manera consistente con las reducciones en el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria, aún no está claro si polifenoles del vino tinto confieren ninguna reducción del riesgo adicional. Curiosamente, los estudios que administraron el vino tinto sin alcohol para los roedores observaron mejoras en diversos parámetros relacionados con las enfermedades cardiovasculares (93, 94). y un placebo controladas por estudio encontró que el extracto de polifenoles de uva roja pacientes con enfermedades cardiacas administrada experimentó mejoras agudos en la función endotelial (95). Si el aumento de consumo de polifenoles del vino tinto proporciona ningún beneficio cardiovascular adicionales a los asociados con el contenido de los vinos tintos de alcohol debe ser examinado más a fondo (ver el artículo sobre las bebidas alcohólicas) (96). El resveratrol y la disfunción endotelial La función endotelial se asocia generalmente con la presencia de factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo, resistencia a la insulina. Hipertensión. E hipercolesterolemia) y se cree que preceder a la manifestación clínica de los trastornos cardiovasculares y metabólicas. La disfunción endotelial se caracteriza por la vasoconstricción anormal, leucocitos adherencia a las células endoteliales vasculares. activación y agregación plaquetaria, la proliferación de células del músculo liso, la inflamación vascular. trombosis (formación de coágulos), alteración de la coagulación. y la aterosclerosis (97). Estudios experimentales . Resveratrol se ha encontrado para ejercer una serie de efectos protectores sobre el sistema cardiovascular in vitro. incluyendo la inhibición de tanto la activación y agregación de plaquetas (53. 98, 99). promoción de la vasodilatación mediante la mejora de la producción de óxido nítrico (NO) (52). y el control de la producción de mediadores de lípidos inflamatorias (38. 100, 101). Sin embargo, las concentraciones de resveratrol requeridas para producir estos efectos son más altos que los medidos en el plasma humano después del consumo oral de resveratrol (9). Algunos estudios en animales también sugieren que las dosis orales altas de resveratrol podría disminuir el riesgo de trombosis y aterosclerosis (102, 103). aunque un estudio encontró un aumento de la aterosclerosis en los animales resveratrol (104) alimentados. Otros efectos protectores de resveratrol in vivo incluyen la reducción de la hipertrofia cardíaca y la reducción de la presión arterial en varios modelos, así como la limitación de tamaño del infarto en las ratas con infarto de miocardio enviar (revisado en 13). Los estudios controlados aleatorios. En un período de seis meses, el estudio cruzado. 34 pacientes con síndrome metabólico fueron aleatorizados para recibir resveratrol (100 mg / día) durante tres meses, ya sea inmediatamente al inicio del estudio o tres meses más tarde. la suplementación con resveratrol resultó en valores mejorados de la dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial, un marcador sustituto de la salud vascular. Sin embargo, la fiebre aftosa volvió a los valores basales dentro de los tres meses después de suspender el resveratrol (105). Una limitación del estudio fue que la formulación contenía resveratrol compuestos adicionales (es decir, la vitamina D 3. Quercetina, y arroz fitato salvado), que también pueden afectar a la función endotelial. Un estudio aleatorio. estudio - controlado placebo en voluntarios sanos con sobrepeso u obesos (índice de masa corporal, 25 a 34 kg / m 2) encontró que una dosis única de trans - resveratrol (30 mg, 90 mg, o 270 mg) mejoró braquial fiebre aftosa alrededor de 60 minutos después de la administración ( 106). En un segundo estudio, los mismos investigadores encontraron que las mejoras de la fiebre aftosa fueron similares si los participantes habían recibido una sola dosis de resveratrol (75 mg) o una dosis diaria (75 mg / día de resveratrol) durante seis meses (107). En algunos estudios adicionales, el resveratrol ha demostrado mejorar la función endotelial mediante la reducción de la inflamación vascular y la activación endotelial. Un estudio aleatorizado, doble ciego. estudio controlado con placebo en 41 sujetos sanos se encontró que la suplementación diaria con resveratrol (400 mg), extracto de semilla de uva (400 mg), y la quercetina (100 mg), durante un mes redujo significativamente la expresión de la interleucina-8 (IL-8) y moléculas de adhesión celular (ICAM-1 y VCAM-1) en las células endoteliales, lo que sugiere un efecto protector contra la disfunción endotelial (108). La ingesta diaria de un suplemento de resveratrol de la uva rico se comparó con suplemento de uva sin resveratrol en un estudio doble ciego, un año de duración, aleatorizado, controlado con placebo en 75 individuos con alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). La administración del suplemento de resveratrol-rico (resveratrol: 8 mg / día durante 6 meses, a continuación, 16 mg / día durante 6 meses) mejoró significativamente el perfil de marcadores inflamatorios circulantes, reducción de los niveles de proteína C-reactiva (CRP) y de necrosis tumoral Factor (TNF), así como el nivel de factor de trombogénico, inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) (109). Las concentraciones reducidas de dos marcadores de riesgo de ECV, oxidados las lipoproteínas de baja densidad (LDL-ox) y la apolipoproteína B (apoB) después de seis meses sugirieron además un efecto cardioprotector de resveratrol (110). La suplementación de los pacientes con enfermedad coronaria estable con el mismo régimen también mejoró el perfil de marcadores inflamatorios en circulación y reduce la expresión de genes proinflamatorios en las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) (111). También se encontró que la expresión de microRNAs y citocinas que participan específicamente en señales aterogénicas y pro-inflamatorias ser downregulated en las PBMCs de pacientes suplementados (112). Por último, aunque no está claro si la hipertensión es una causa o un efecto de la disfunción endotelial, un reciente meta-análisis de ensayos controlados aleatorios sugiere que altas dosis de resveratrol (150 mg / durante al menos un mes) podría ayudar a bajar la presión arterial sistólica en individuos con riesgo de ECV (113). Mientras que los estudios preliminares en humanos sugieren que el resveratrol puede tener efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular, actualmente no hay pruebas convincentes de que estos efectos se pueden conseguir en las cantidades presentes en uno o dos vasos de vino tinto (ver Fuentes). Para obtener más información sobre el resveratrol y las enfermedades cardiovasculares, ver (114). Longevidad La restricción calórica es conocida para extender la vida útil de un número de especies, incluyendo la levadura, gusanos, moscas, peces, ratas y ratones (115). En la levadura (Saccharomyces cerevisiae), la restricción calórica estimula la actividad de una enzima conocida como proteína silencioso regulador de información 2 (Sir2) o sirtuin (116). Levadura Sir2 es una enzima deacetilasa dependiente de adenina dinucleótido (NAD) nicotinamida que elimina el grupo acetilo de los restos de lisina acetilados en proteínas diana (ver el artículo sobre niacina). Proporcionar resveratrol a la levadura aumentó la actividad de Sir2 en ausencia de restricción calórica y extendió la replicativa (pero no el cronológico) vida útil de la levadura por 70 (117). alimentación resveratrol también se extiende la vida útil de los gusanos (Caenorhabditis elegans) y las moscas de la fruta (Drosophila melanogaster) por un mecanismo similar (118). Además, el resveratrol aumentó dosis-dependiente la vida útil de un pez vertebrado (Nothobranchius furzeri) (119). También se encontró Resveratrol para extender la vida de los ratones en una dieta alta en calorías tales que su vida útil fue similar a la de los ratones alimentados con una dieta estándar (120). Aunque resveratrol aumentó la actividad de la Sir2 sirtuin humano homólogo 1 (SIRT1) en el tubo de ensayo (117). no hay datos epidemiológicos para vincular el resveratrol, la activación de SIRT1, y la esperanza de vida humana extendida. Por otra parte, las concentraciones suprafisiológicas de resveratrol necesarios para aumentar la actividad de SIRT1 humana eran considerablemente mayores que las concentraciones que se han medido en el plasma humano después del consumo oral. Los resultados de un estudio de cohorte prospectivo de nueve años en más de 700 adultos mayores (de 65 años) se indica que los participantes que estaban vivos al final del estudio tenían concentraciones basales de los totales de metabolitos de resveratrol urinaria (utilizado como un biomarcador de la ingesta de resveratrol) similares a aquellos que murieron durante el período de estudio (121). Sobre la base de una falta de correlación con marcadores de referencia inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y la incidencia de cáncer y la mortalidad por todas las causas, los autores concluyeron que más arriba contra los cuartiles más bajos de las concentraciones de metabolitos de resveratrol urinaria no predecir el riesgo de enfermedad crónica o mortalidad. Sin embargo, los expertos clave identificaron varias limitaciones en cuanto a la calidad de la investigación (122, 123). En concreto, el uso de medidas individuales de resveratrol total de sus metabolitos urinarios al inicio del estudio se ha destacado por ser poco probable que refleje el consumo de vino de por vida o la exposición al resveratrol en la dieta (122). deterioro cognitivo en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer (AD), la restricción calórica se ha demostrado que limitar la producción y deposición de péptido amiloide neurotóxico en el cerebro (124). Al igual que en el efecto de la restricción calórica, se encontró resveratrol para mejorar la obesidad y la diabetes relacionados con la PI desregulaciones metabólicas a través de la activación de sensores metabólicos, incluyendo SIRT y la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) (125). así como para promover el aclaramiento de AMPK dependiente de péptido amiloide en el cerebro de un modelo de AD de ratón (60). El resveratrol también ha exhibido propiedades neuroprotectoras adicionales en células en cultivo y modelos animales (ver Actividades Biológicas). Aunque resveratrol biodisponibilidad al cerebro es incierto (78). un aleatorio. Doble ciego. placebo - controlled ha informado de un aumento en el flujo sanguíneo cerebral en la corteza prefrontal de los sujetos jóvenes sanos (edades 18-29 años), después de una dosis oral única de 500 mg de resveratrol. Sin embargo, la ingesta de resveratrol no mejoró el rendimiento en las tareas cognitivamente exigentes llevadas a cabo durante el período posterior a la administración (126). Más recientemente, la co-administración de resveratrol (200 mg / día) y quercetina (320 mg / día) durante 26 semanas en un estudio doble ciego, controlado con placebo mejoró significativamente mediciones de la función de memoria y un mayor control de la glucosa en sangre en 46 sanos , los adultos mayores con sobrepeso (edades de 50-80 años, el IMC, 25-30 kg / m 2) (127). La evidencia adicional del potencial de resveratrol para imitar los beneficios metabólicos de la restricción calórica sobre la salud cognitiva puede provenir de ensayos clínicos en curso, tanto en individuos sanos de edad avanzada y pacientes con EA (128). tolerancia a la glucosa alterada y tratamiento de la enfermedad diabetes mellitus tipo 2 Más de uno de cada tres adultos estadounidenses tiene intolerancia a la glucosa (también conocida como prediabetes), lo que las coloca en mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (129). Lanceta. Ann N Y Acad Sci. Drug Metab Dispos. Curr Pharm Des. Int J Clin Pharmacol Ther. Clin Pharmacokinet. Biochem Biophys Res Commun. Food Chem. Res Free Radic. Lanceta. Carcinogenesis. Mol Pharmacol. Cancer Prev Res (Phila). Oncogén. Mol Pharmacol. Mutat Res. Am J Physiol de pulmón de células Mol Physiol. Am J Clin Nutr. Mol Pharmacol. Biochem Biophys Res Commun. Eur J Pharmacol. Biomed Res Int. Neurochem Int. J Neurochem. Neurochem Int. J Neurochem. Ann N Y Acad Sci. Cancer Prev Res (Phila). Br J Cancer. Nutr Cancer. J Nutr. Cancer Prev Res (Phila). Biomed Res Int. N Engl J Med. Am J Public Health. Am J Clin Nutr. Nutr Metab Dis Cardiovascular. Am J Clin Nutr. Nutr Metab Dis Cardiovascular. Diabetes Res Clin Pract. Int J Mol Med. Chin Med J (Engl). Life Sci. Res Nutr. Nutr Metab Dis Cardiovascular. Hypertens J. Int J Cardiol. Am J Cardiol. Mol Nutr Res Alimentos. Pharmacol Res. Ann N Y Acad Sci. Am J Clin Nutr. Naturaleza. Naturaleza. Naturaleza. Am J Clin Nutr. Biochim Biophys Acta. Biochim Biophys Acta. Res Nutr. Diabetes. Curr Med Chem. Mol Nutr Res Alimentos. Am J Clin Nutr. Life Sci. Química de Alimentos. Int J Tissue React. Toxicol Lett. Biochem Biophys Res Commun.
