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Caduet (besilato de amlodipina / atorvastatina de calcio) Tabletas DESCRIPCIÓN Caduet (besilato de amlodipina y atorvastatina cálcica) tabletas combinan el canal de calcio amlodipino besilato bloqueador de acción prolongada con el agente de atorvastatina cálcica hipolipemiante sintético. El componente de amlodipino besilato de CADUET se describe químicamente como 3-etil-5-metil () -2- (2-aminoetoxi) metil-4- (o-clorofenil) -1,4-dihidro-6-metil-3,5 - pyridinedicarboxylate, monobenzenesulphonate. Su fórmula empírica es 20 H 25 O ClN 5 6 H 6 O S. El componente de atorvastatina de calcio C 2 C 3 de CADUET se describe químicamente como R - (R, R) -2- (4-fluorofenil) -, - dihydroxy - 5- (1-metiletil) -3-fenil-4- (fenilamino) carbonil-1H-pirrol-1-heptanoico, sal de calcio (2: 1) trihidrato. Su fórmula empírica es (C 33 H 34 FN 2 O 5) 2 Ca3H 2 O. Las fórmulas estructurales de besilato de amlodipino y atorvastatina de calcio se muestran abajo. CADUET contiene besilato de amlodipina, un polvo cristalino blanco a blanquecino, y la atorvastatina cálcica, también es un polvo cristalino blanco a blanquecino. besilato de amlodipino tiene un peso molecular de 567,1 y atorvastatina de calcio tiene un peso molecular de 1209,42. besilato de amlodipina es ligeramente soluble en agua y poco soluble en etanol. La atorvastatina cálcica es insoluble en soluciones acuosas de pH 4 y a continuación. La atorvastatina cálcica es muy poco soluble en agua destilada, tampón fosfato pH 7,4 y acetonitrilo ligeramente soluble en etanol y libremente soluble en metanol. tabletas Caduet se formulan para administración oral en las siguientes combinaciones de intensidad: Tabla 1. Caduet de los comprimidos Cada comprimido también contiene carbonato de calcio, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polisorbato 80, hidroxipropilcelulosa, agua purificada, dióxido de silicio coloidal (anhidra) , estearato de magnesio, OpadryC azul 2). Las combinaciones de atorvastatina con 2,5 mg y 5 mg de amlodipino están recubiertos de película blanco y combinaciones de atorvastatina con 10 mg de amlodipino están recubiertos de película azul. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de Acción CADUET CADUET es una combinación de dos fármacos, un antagonista del calcio dihidropiridina (antagonistas de iones calcio o bloqueadores de canal lento) amlodipina (antihipertensivo / agente antianginoso) y un inhibidor de la atorvastatina HMG-CoA reductasa (agente reductor del colesterol). El componente amlodipino de CADUET inhibe la afluencia transmembrana de iones de calcio en el músculo liso vascular y el músculo cardíaco. El componente de atorvastatina de CADUET es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de la velocidad que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de esteroles, incluyendo el colesterol. El componente amlodipino de datos experimentales sugieren que Caduet amlodipino se une tanto a dihidropiridina y Dehidropiridina sitios de unión. Los procesos de contracción del músculo cardíaco y el músculo liso vascular dependen del movimiento de los iones de calcio extracelulares en estas células a través de canales de iones específicos. Amlodipino inhibe la afluencia de iones de calcio a través de las membranas celulares de forma selectiva, con un mayor efecto sobre las células del músculo liso vascular que en células del músculo cardíaco. efectos inotrópicos negativos pueden ser detectados in vitro pero tales efectos no se han visto en animales intactos a dosis terapéuticas. la concentración de calcio en suero no se ve afectada por amlodipino. Dentro de la gama de pH fisiológico, el amlodipino es un compuesto ionizado (pKa8.6), y su interacción cinética con el receptor de los canales de calcio se caracteriza por una tasa gradual de asociación y disociación con el sitio de unión del receptor, resultando en un inicio gradual del efecto. El amlodipino es un vasodilatador arterial periférica que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para causar una reducción de la resistencia vascular periférica y la reducción de la presión arterial. Los mecanismos precisos por los cuales amlodipino alivia la angina no han sido completamente delineado, pero se cree que son los siguientes: angina de esfuerzo: En los pacientes con angina de esfuerzo, amlodipino reduce la resistencia periférica total (postcarga) contra el que trabaja el corazón y reduce la presión tasa producto, y por lo tanto la demanda de oxígeno del miocardio, en cualquier nivel dado de ejercicio. Angina vasoespástica: Amlodipino se ha demostrado que bloquea la constricción y restaurar el flujo sanguíneo en las arterias y arteriolas coronarias en respuesta al calcio, potasio epinefrina, serotonina y tromboxano A 2 análogo en modelos animales experimentales y en los vasos coronarios humanos in vitro. Esta inhibición de espasmo coronario es responsable de la eficacia de amlodipino en vasoespásticos (Prinzmetals o variante) angina. El componente de atorvastatina de colesterol y triglicéridos CADUET circulan en el torrente sanguíneo como parte de complejos de lipoproteínas. Con ultracentrifugación, estos complejos se separan en HDL (lipoproteína de alta densidad), IDL (lipoproteína de densidad intermedia), LDL (lipoproteína de baja densidad) y VLDL (lipoproteína de muy baja densidad) fracciones. Los triglicéridos (TG) y colesterol en el hígado se incorporan en VLDL y se liberan al plasma para su distribución a los tejidos periféricos. LDL se forma a partir de VLDL y se cataboliza principalmente a través del receptor de LDL de alta afinidad. Los estudios clínicos y patológicos muestran que los niveles plasmáticos elevados de colesterol total (C-total), LDL-colesterol (LDL-C) y apolipoproteína B (apo B) promueven la aterosclerosis humana y son factores de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular, mientras que el aumento de los niveles de HDL-C se asocia con una disminución del riesgo cardiovascular. Las investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares varían en relación directa con el nivel de C total y LDL-C, e inversamente con el nivel de HDL-C. En modelos animales, la atorvastatina reduce el colesterol y lipoproteínas niveles en plasma mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado y al aumentar el número de los receptores hepáticos de LDL en la superficie celular para mejorar la absorción y el catabolismo de atorvastatina LDL también reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina reduce el C total, LDL-C y Apo B en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica y homocigotos (FH), formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. La atorvastatina también reduce las VLDL-C y TG y produce aumentos variables en el HDL-C y la apolipoproteína A-1. La atorvastatina reduce el C-total, C-LDL, VLDL-C, apo B, TG y colesterol no HDL-C, y aumenta el HDL-C en pacientes con hipertrigliceridemia aislada. La atorvastatina reduce el colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia (IDL-C) en pacientes con Disbetalipoproteinemia. Al igual que las LDL, las lipoproteínas ricas en triglicéridos enriquecida en colesterol, como las VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), y los residuos, también pueden promover la aterosclerosis. triglicéridos plasmáticos elevados se encuentran frecuentemente en una tríada con bajos niveles de HDL-C y pequeñas partículas de LDL, así como en asociación con no lípidos factores de riesgo metabólicos de la enfermedad cardíaca coronaria. Como tal plasma, el total de TG consistentemente no ha demostrado ser un factor de riesgo independiente para las enfermedades del corazón. Además, el efecto independiente de elevar HDL o la reducción de TG en el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular no se ha determinado. Farmacocinética y Metabolismo Los estudios de absorción con amlodipino tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, produce la absorción de las concentraciones plasmáticas máximas de entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta se ha estimado entre 64 y 90. La biodisponibilidad de amlodipino cuando se administra solo no se ve alterado por la presencia de alimentos. Los estudios con atorvastatina Después de las concentraciones plasmáticas máximas de la administración oral por sí solo, la atorvastatina se absorbe rápidamente se producen dentro de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (fármaco parental) es de aproximadamente 14 y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibidora de la HMG-CoA es de aproximadamente 30. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y / o el metabolismo hepático de primer paso. Aunque la comida disminuye la velocidad y grado de absorción del fármaco en aproximadamente un 25 y 9, respectivamente, según la evaluación de la Cmax y el AUC, la reducción de LDL-C es similar tanto si la atorvastatina se administra con o sin alimentos. las concentraciones de atorvastatina en plasma son más bajos (aproximadamente el 30 por Cmax y AUC) después de la administración de drogas por la noche en comparación con la mañana. Sin embargo, la reducción de LDL-C es el mismo, independientemente de la hora del día de la administración del fármaco (véase Dosis y vía de administración). Los estudios con CADUET Después de la administración oral de Caduet concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino y atorvastatina se ven en 6 a 12 horas y de 1 a 2 horas después de la dosificación, respectivamente. La tasa y grado de absorción (biodisponibilidad) de amlodipino y atorvastatina de CADUET no son significativamente diferentes de la biodisponibilidad de amlodipino y atorvastatina se administran por separado (véase más arriba). La biodisponibilidad de amlodipino de CADUET no se vio afectada por los alimentos. Aunque la comida disminuye la velocidad y grado de absorción de atorvastatina de CADUET en aproximadamente 32 y 11, respectivamente, como lo hace con atorvastatina cuando se administran solos. la reducción de LDL-C es similar tanto si la atorvastatina se administra con o sin alimentos. Los estudios de distribución con amlodipino estudios ex vivo han demostrado que aproximadamente el 93 del fármaco amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos. Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio de amlodipino se alcanzan después de 7 a 8 días de administración diaria consecutiva. Los estudios con atorvastatina media del volumen de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. La atorvastatina es de 98 une a las proteínas plasmáticas. Una relación sangre / plasma de aproximadamente 0,25 indica una mala penetración del fármaco en las células rojas de la sangre. Basándose en las observaciones en ratas, es probable que se secreta en la leche humana atorvastatina cálcica (véase Contraindicaciones, embarazo y lactancia. Y precauciones, las madres lactantes). Estudios de Metabolismo con Amlodipino amlodipino es ampliamente (alrededor de 90) convertidos en metabolitos inactivos por metabolismo hepático. Los estudios con atorvastatina Atorvastatina se metaboliza extensamente para orto - y derivados y diversos productos de la beta-oxidación parahidroxilados. Inhibición in vitro de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto - y parahidroxilados es equivalente a la de la atorvastatina. Aproximadamente 70 de circulación de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina por el citocromo P450 3A4, en consonancia con el aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en los seres humanos después de la coadministración con eritromicina, un conocido inhibidor de esta isoenzima (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas). En los animales, el metabolito orto-hidroxi somete a una nueva glucuronidación. La excreción estudios con Eliminación amlodipino del plasma es bifásica, con una media de eliminación terminal de vida de unos 3.050 horas. El diez por ciento del compuesto de amlodipina padre y 60 de los metabolitos de amlodipino se excretan en la orina. Los estudios con atorvastatina atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y / o extra-hepática sin embargo, el fármaco no parece sufrir recirculación enterohepática. La media de eliminación plasmática media de vida de atorvastatina en los seres humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibidora de la HMG-CoA es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2 de una dosis de atorvastatina se recupera en la orina después de la administración oral. Poblaciones especiales Geriátrica Estudios con pacientes de edad avanzada amlodipino han disminución del aclaramiento de amlodipino con el consiguiente aumento del AUC de aproximadamente 4060, y puede ser necesaria una dosis inicial más baja de amlodipino. Los estudios con atorvastatina concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más altos (aproximadamente 40 para la Cmax y 30 para AUC) en sujetos sanos de edad avanzada (65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos sugieren un mayor grado de disminución de LDL en cualquier dosis de atorvastatina en la población de edad avanzada en comparación con los adultos más jóvenes (ver sección PRECAUCIONES, Uso geriátrico). Los estudios pediátricos con amlodipino Sesenta y dos pacientes hipertensos de 6 a 17 años de edad recibieron dosis de amlodipino entre 1,25 mg y 20 mg. aclaramiento y volumen de distribución de pesos ajustados fueron similares a los valores en los adultos. Los estudios con atorvastatina datos farmacocinéticos en la población pediátrica no están disponibles. Los estudios de género con las concentraciones plasmáticas de atorvastatina atorvastatina en mujeres difieren de las de los hombres (aproximadamente 20 superior para la Cmax y 10 inferior para AUC) Sin embargo, no hay ninguna diferencia clínicamente significativa en la reducción de LDL-C con atorvastatina entre hombres y mujeres. Insuficiencia renal Los estudios con amlodipino La farmacocinética de amlodipino no se afecta significativamente por una insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal, por tanto, pueden recibir la dosis inicial habitual amlodipino. Estudios con enfermedad renal atorvastatina tiene ninguna influencia sobre la concentración plasmática o la reducción de LDL-C de atorvastatina por lo tanto, ajustar la dosis de atorvastatina en pacientes con disfunción renal no es necesario (véase Dosis y vía de administración). La hemodiálisis Aunque no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal en fase terminal, no se espera que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina y / o amlodipino ya que ambos fármacos se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas. Insuficiencia hepática Los estudios con pacientes de edad avanzada amlodipino y pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino con el consiguiente aumento del AUC de aproximadamente 4060, y una dosis inicial más baja puede ser requerida. Los estudios con atorvastatina en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina se incrementan notablemente. Cmax y AUC son cada 4 veces mayor en los pacientes con Childs-Pugh A la enfermedad. Cmax y AUC de atorvastatina son aproximadamente 16 veces y 11 veces mayor, respectivamente, en los pacientes con enfermedad de Childs-Pugh B (véase Contraindicaciones). Estudios de la insuficiencia cardiaca con amlodipino en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o grave, el aumento del AUC de amlodipino fue similar a la observada en los ancianos y en pacientes con insuficiencia hepática. Farmacodinámica Efectos hemodinámicos de amlodipino tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce una vasodilatación que resulta en una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Estas disminuciones en la presión arterial no se acompañan de un cambio significativo en los niveles de frecuencia cardíaca o de catecolaminas en plasma con la administración crónica. Aunque la administración intravenosa aguda de amlodipino reduce la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca en los estudios hemodinámicos de los pacientes con angina estable crónica, la administración crónica de amlodipina oral en ensayos clínicos no dio lugar a cambios clínicamente significativos en la frecuencia o sangre presiones cardíacos en pacientes normotensos con angina. Con la administración oral una vez al día crónica de amlodipino, la eficacia antihipertensivo se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada. La magnitud de la reducción de la presión arterial con amlodipino también se correlaciona con la altura de elevación de pretratamiento por lo tanto, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica 105 114 mmHg) tenían alrededor de una respuesta mayor que 50 pacientes con hipertensión leve (presión diastólica 90104 mmHg). sujetos normotensos no experimentaron ningún cambio clínicamente significativo de la presión arterial media (mmHg). En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino dieron lugar a una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento de la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal eficiente, sin modificar la tasa de filtración o la proteinuria. Al igual que con otros antagonistas del calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o marcha) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipina en general han demostrado un pequeño aumento en el índice cardíaco y sin influencia significativa sobre la dP / dt o en ventricular izquierda la presión diastólica final o volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipina no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administra en el intervalo de dosis terapéutica para animales intactos y en el hombre, incluso cuando se coadministra con bloqueadores beta para el hombre. Hallazgos similares, sin embargo, se han observado en pacientes normales o bien compensada con insuficiencia cardíaca con agentes que poseen efectos inotrópicos negativos significativos. Efectos electrofisiológicos de Amlodipino Amlodipino no cambia la función del nódulo sinusal o la conducción auriculoventricular en animales intactos o en el hombre. En los pacientes con angina estable crónica, la administración intravenosa de 10 mg no alteró significativamente la A-H y H-V de la conducción del nodo sinusal y el tiempo de recuperación después de la EE. Se obtuvieron resultados similares en los pacientes que recibieron amlodipino y bloqueadores beta concomitantes. En los estudios clínicos en los que amlodipino se administró en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos en los parámetros electrocardiográficos. En los ensayos clínicos con pacientes con angina sola, la terapia de amlodipina no altera los intervalos electrocardiográficos ni produce un mayor grado de bloqueos AV. Reducción de LDL-C con Atorvastatin Atorvastatin, así como algunos de sus metabolitos son farmacológicamente activos en humanos. El hígado es el sitio primario de acción y el sitio principal de la síntesis de colesterol LDL y el aclaramiento. la dosificación de medicamentos en lugar de la concentración del fármaco sistémico se correlaciona mejor con la reducción de LDL-C. La individualización de la dosis del fármaco debe basarse en la respuesta terapéutica (véase Dosis y vía de administración). Estudios clínicos Los estudios clínicos con amlodipino Efectos amlodipino en pacientes adultos Hipertensión La eficacia antihipertensiva de amlodipino se ha demostrado en un total de 15 estudios doble ciego, controlados con placebo, aleatorios con 800 pacientes tratados con amlodipina y 538 en el grupo placebo. Una vez que la administración diaria produjo reducciones estadísticamente significativas corregidos para placebo en la presión arterial en posición supina y de pie a las 24 horas después de la dosis, con un promedio de 12/6 mmHg en la posición de pie y 13/7 mmHg en la posición supina en pacientes con hipertensión leve a moderada. Se observó el efecto de mantenimiento de la presión arterial durante el intervalo de dosificación de 24 horas, con poca diferencia en el pico y el efecto artesa. La tolerancia no se demostró en los pacientes estudiados por hasta 1 año. El 3 paralelo, dosis fijas, los estudios de respuesta a la dosis mostró que la reducción de la presión arterial en posición supina y de pie fue relacionada con la dosis en el intervalo de dosis recomendado. Efectos sobre la presión diastólica fueron similares en pacientes jóvenes y de edad avanzada. El efecto sobre la presión sistólica fue mayor en los pacientes mayores, tal vez debido a la mayor presión sistólica basal. Los efectos fueron similares en pacientes de raza negra y en pacientes de raza blanca. Los pacientes de pediatría Doscientas sesenta y ocho pacientes hipertensos de edad de 6 a 17 años se asignaron al azar primero en amlodipina 2,5 o 5 mg una vez al día durante 4 semanas y luego de nuevo al azar a la misma dosis o placebo durante 4 semanas. Los pacientes que recibieron 5 mg de amlodipino al final de las 8 semanas tenían una presión arterial más baja que los secundariamente asignados al azar a placebo. La magnitud del efecto del tratamiento es difícil de interpretar, pero es probable que sea menos de 5 mmHg sistólica en la dosis de 5 mg. Los eventos adversos fueron similares a los observados en adultos. Amlodipino Efectos en la angina de pecho crónica La eficacia de 510 mg / día de amlodipino en la angina inducida por el ejercicio se ha evaluado en 8, los ensayos clínicos doble ciego controlados por placebo de hasta 6 semanas de duración que implica 1038 pacientes (684 amlodipino, 354 con placebo) con angina estable crónica. En 5 de los 8 estudios, un aumento significativo en el tiempo de ejercicio (bicicleta o caminadora) se observaron con la dosis de 10 mg. Los aumentos en el tiempo de ejercicio limitada por síntomas promediaron 12.8 (63 seg) para amlodipino 10 mg, y un promedio de 7,9 (38 seg) para amlodipino 5 mg. Amlodipino 10 mg también aumentó el tiempo de 1 mm de desviación del segmento ST en varios estudios y disminución de la tasa de ataque de angina. La eficacia sostenida de amlodipino en pacientes con angina se ha demostrado a través de la dosificación a largo plazo. En los pacientes con angina de pecho, hubo reducciones clínicamente significativas en la presión arterial (4/1 mmHg) o cambios en la frecuencia cardíaca (0,3 lpm). Efectos de amlodipino en vasoespástica angina en un estudio doble ciego, ensayo clínico controlado con placebo, de 4 semanas de duración en 50 pacientes, la terapia con amlodipino disminuyeron los ataques en aproximadamente 4 / semana en comparación con una disminución de placebo de aproximadamente 1 / semana (P0.01). Dos de 23 amlodipino y 7 de los 27 pacientes tratados con placebo discontinuadas del estudio debido a la falta de mejoría clínica. Efectos de amlodipino en Documentado Enfermedad Arterial Coronaria En PREVENIR, 825 pacientes con enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente fueron asignados al azar a la amlodipina (510 mg una vez al día) o placebo y se siguieron durante 3 años. Aunque el estudio no mostró significación en el objetivo primario del cambio en el diámetro luminal coronaria evaluada por angiografía coronaria cuantitativa, los datos sugieren un resultado favorable con respecto a un menor número de hospitalizaciones por angina y procedimientos de revascularización en pacientes con enfermedad coronaria. CAMELOT inscrito 1.318 pacientes con CAD recientemente documentada por angiografía, sin enfermedad coronaria principal izquierda y sin insuficiencia cardíaca o una fracción de eyección 40. Los pacientes (76 hombres y 89 caucásicos, 93 sitios inscritos en los Estados Unidos, 89 con antecedentes de angina de pecho, 52 sin ICP , 4 con PCI y sin stent, y 44 con un stent) fueron asignados aleatoriamente a tratamiento doble ciego con amlodipino (5 a 10 mg una vez al día) o placebo además de la atención estándar que incluye la aspirina (89), estatinas (83), betabloqueantes (74), nitroglicerina (50), anticoagulantes (40) y diuréticos (32), pero excluyen otros bloqueadores de los canales de calcio. La duración media del seguimiento fue de 19 meses. El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la primera aparición de uno de los siguientes eventos: la hospitalización por angina de pecho, revascularización coronaria, infarto de miocardio, muerte cardiovascular, paro cardiaco resucitado, hospitalización por insuficiencia cardiaca, ictus / AIT, o enfermedad vascular periférica. Un total de 110 (16,6) y 151 (23.1) primeros eventos se produjo en los grupos de amlodipino y placebo, respectivamente, para un cociente de riesgos instantáneos de 0,691 (IC del 95: 0.5400.884, p 0,003). El criterio de valoración principal se resume en la Figura 1 a continuación. El resultado de este estudio se deriva en gran parte de la prevención de las hospitalizaciones por angina de pecho y la prevención de los procedimientos de revascularización (ver Tabla 2). Efectos en varios subgrupos se muestran en la Figura 2. En un subestudio angiográfico (N274) llevado a cabo dentro de CAMELOT, no hubo diferencia significativa entre amlodipino y placebo en el cambio de volumen de ateroma en la arteria coronaria evaluada por ecografía intravascular. Figura 1: análisis de Kaplan-Meier de los resultados clínicos compuestos para amlodipino versus placebo Efectos amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva Amlodipino ha sido comparado con el placebo en cuatro 812 estudios de la semana de los pacientes con NYHA clase / insuficiencia cardíaca II III, que incluyó un total de 697 pacientes. En estos estudios, no hubo evidencia de insuficiencia cardíaca empeorada basado en medidas de tolerancia al ejercicio, clasificación de la NYHA, síntomas, o la FEVI. En un largo plazo (seguimiento de al menos 6 meses, con una media de 13,8 meses), controlado con placebo estudio de la mortalidad / morbilidad de amlodipino 510 mg en 1153 pacientes con NYHA III (n931) o IV insuficiencia cardíaca (N222) con dosis estables de diuréticos, digoxina y los inhibidores de la ECA, amlodipino no tuvo efecto sobre la variable principal del estudio, que fue el criterio de valoración combinado de mortalidad y morbilidad cardiaca (por todas las causas según la definición de la arritmia potencialmente mortal, infarto agudo de miocardio u hospitalización por cardíaca empeorada fracaso), oa la clasificación de la NYHA, o síntomas de insuficiencia cardíaca. eventos totales combinados por todas las causas de mortalidad y morbilidad cardiaca fueron 222/571 (39) de los pacientes tratados con amlodipina y 246/583 (42) para los pacientes tratados con placebo los eventos mórbidos cardíacos representados unos 25 de los criterios de valoración del estudio. Otro estudio (PRAISE-2) asignó al azar pacientes con NYHA clase III (80) o IV (20) insuficiencia cardíaca sin síntomas clínicos o pruebas objetivas de la enfermedad isquémica subyacente, con dosis estables de inhibidores de la ECA (99), la digital (99) y diuréticos (99), con el placebo (N827) o amlodipino (N827) y les dio seguimiento durante una media de 33 meses. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre amlodipino y placebo en la variable principal de mortalidad por cualquier causa (límites de confianza del 95 de 8 reducción a 29 aumento de amlodipino). Con amlodipino hubo más casos de edema pulmonar. Los estudios clínicos con la Prevención de atorvastatina de enfermedades cardiovasculares en la angloescandinavo cardiaca Outcomes Trial (ASCOT), el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad coronaria fatal y no fatal se evaluó en 10.305 pacientes hipertensos 4080 años de edad (media de 63 años), sin un infarto de miocardio previo y con los niveles de CT 251 mg / dl (6.5 mmol / l). Además, todos los pacientes tenían al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: el sexo masculino (81,1), la edad mm Hg 130/80 para los pacientes diabéticos) y se asignan a atorvastatina 10 mg al día (n5168) o placebo (n5137), usando una de covarianza método adaptativo que tiene en cuenta la distribución de las nueve características basales de los pacientes que ya están inscritos y reduce al mínimo el desequilibrio de esas características a través de los grupos. Los pacientes fueron seguidos durante una media de 3,3 años. El efecto de 10 mg / día de atorvastatina en los niveles de lípidos fue similar a la observada en los ensayos clínicos anteriores. La atorvastatina redujo significativamente la tasa de eventos coronarios o bien la enfermedad coronaria fatal (46 eventos en el grupo placebo frente a 40 eventos en el grupo de atorvastatina) o IM no fatal (108 eventos en el grupo placebo frente a 60 eventos en el grupo de atorvastatina), con un riesgo relativo reducción de 36 (basado en la incidencia de 1,9 para la atorvastatina vs 3,0 para el placebo), p0.0005 (ver Figura 3). La reducción del riesgo fue consistente independientemente de la edad, el tabaquismo, la obesidad o la presencia de disfunción renal. El efecto de la atorvastatina se observó independientemente de los niveles de LDL basales. Debido al pequeño número de eventos, los resultados para las mujeres no fueron concluyentes. Figura 3: Efecto de la atorvastatina 10 mg / día de incidencia acumulada de infarto de miocardio no fatal o muerte coronaria Enfermedad del corazón (ASCOT-LLA) La atorvastatina también se redujo significativamente el riesgo relativo de procedimientos de revascularización por 42. A pesar de la reducción de fatales y no fatales golpes no alcanzaron un nivel de significación predefinido (p 0,01), una tendencia favorable se observó una reducción del riesgo relativo 26 (incidencia de 1,7 para la atorvastatina y 2,3 para el placebo). No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para la muerte por causas cardiovasculares (p0.51) o causas no cardiovasculares (p0.17). En el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular (ECV) puntos finales se evaluó en 2838 sujetos (94 blancos, 68 varones), de edades 4075 con diabetes tipo 2 en base a criterios de la OMS, y sin historia previa de enfermedad cardiovascular enfermedad y con LDL 160 mg / dl y TG 600 mg / dL. Además de la diabetes, los sujetos tenían 1 o más de los siguientes factores de riesgo: tabaquismo actual (23), hipertensión (80), retinopatía (30), o la microalbuminuria (9) o macroalbuminuria (3). Ninguno de los pacientes en hemodiálisis se inscribieron en el estudio. En este estudio multicéntrico, ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, los sujetos fueron asignados al azar a atorvastatina 10 mg al día (1429) o placebo (1411) en una proporción de 1: 1 y fueron seguidos durante una media de 3,9 años. El criterio de valoración principal fue la aparición de cualquiera de los principales eventos cardiovasculares: infarto de miocardio, muerte CC aguda, angina inestable, revascularización coronaria o accidente cerebrovascular. El análisis primario fue el tiempo hasta la primera aparición de la variable principal. Las características basales de los sujetos fueron: edad media de 62 años, con una media de HbA1c 7,7 mediana de C-LDL 120 mg / dl medio TC 207 mg / dl mediana TG 151 mg / dl mediana de HDL-C 52 mg / dL. El efecto de la atorvastatina 10 mg / día en los niveles de lípidos fue similar a la observada en los ensayos clínicos anteriores. La atorvastatina redujo significativamente la tasa de eventos cardiovasculares mayores (variables principales de valoración) (83 eventos en el grupo de atorvastatina vs 127 eventos en el grupo placebo) con una reducción del riesgo relativo del 37, HR 0,63, IC del 95 (0.48,0.83) (P0. 001) (véase la Figura 4). Un efecto de la atorvastatina se observó independientemente de la edad, el sexo, o los niveles basales de lípidos. Figura 4. Efecto de la atorvastatina 10 mg / día en tiempo de ocurrencia de eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, muerte por IM agudo, angina inestable, revascularización coronaria o accidente cerebrovascular) en CARDS. La atorvastatina redujo significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular en 48 (21 eventos en el grupo de atorvastatina vs 39 eventos en el grupo placebo), CRI 0,52; IC del 95 (0.31,0.89) (p0.016) y reduce el riesgo de infarto de miocardio en un 42 (38 eventos en el grupo de atorvastatina vs 64 eventos en el grupo placebo), HR 0,58, IC del 95,1 (0,39, 0,86) (p0.007). No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para la angina de pecho, procedimientos de revascularización, y la muerte de cardiopatía coronaria aguda. Hubo 61 muertes en el grupo de atorvastatina frente a 82 muertes en el grupo placebo (HR, 0,73, p0.059). En el Treating to New Targets Estudio (TNT), el efecto de LIPITOR 80 mg / día vs LIPITOR 10 mg / día en la reducción de eventos cardiovasculares se evaluó en 10.001 sujetos (94 varones blancos, 81, 38 65 años) con clínicamente enfermedad coronaria evidente que se había alcanzado un nivel objetivo de C-LDL de 130 mg / dl después de completar un 8 semanas de duración, de etiqueta abierta, el periodo de experimentación con Lipitor 10 mg / día. Los sujetos fueron asignados al azar a 10 mg / día o 80 mg / día de LIPITOR y seguidos durante una media de 4,9 años. El criterio de valoración principal fue la aparición de tiempo hasta el primero de cualquiera de los siguientes eventos cardiovasculares mayores (MCVE): muerte por cardiopatía coronaria, infarto de miocardio no fatal, resucitado paro cardíaco y accidente cerebrovascular mortal y no mortal. La media de LDL-C, los niveles de TC, TG, no HDL y colesterol HDL a las 12 semanas eran 73, 145, 128, 98 y 47 mg / dl durante el tratamiento con 80 mg de LIPITOR y 99, 177, 152, 129 y 48 mg / dL durante el tratamiento con 10 mg de LIPITOR. El tratamiento con Lipitor 80 mg / día redujo significativamente la tasa de MCVE (434 eventos en el grupo de 80 mg / día vs 548 eventos en el grupo de 10 mg / día), con una reducción del riesgo relativo del 22, HR 0,78, IC del 95 (0.69,0.89 ), p0.0002 (véase Figura5 y en la Tabla 3). La reducción global del riesgo fue consistente independientemente de su edad (65, 65) o el género. elevaciones persistentes (3 veces el límite superior del LSN normal que ocurre en 2 o más ocasiones) de las transaminasas séricas ocurrieron en 0,7 de los pacientes que recibieron atorvastatina en los ensayos clínicos. La incidencia de estas alteraciones fue 0,2, 0,2, 0,6, y 2,3 para 10, 20, 40, y 80 mg, respectivamente. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. crías de rata de enfermería que toman atorvastatina tenían niveles de fármaco en plasma y el hígado de 50 y 40, respectivamente, de que en su leche materna. En general, el tratamiento con CADUET fue bien tolerado. La siguiente información se basa en la experiencia clínica con amlodipino y atorvastatina. En general, el tratamiento con amlodipino fue bien tolerado en dosis de hasta 10 mg al día. La mayoría de las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento con amlodipino fueron de intensidad leve o moderada. terapia de amlodipino no se ha asociado con cambios clínicamente significativos en las pruebas de laboratorio de rutina. 2 Estos hechos ocurrieron en menos de 1 en ensayos controlados con placebo, pero la incidencia de estos efectos secundarios fue de entre 1 y 2 en todos los estudios de dosis múltiples. Es posible que haya nueva información. En período de lactancia. Los problemas del hígado. Puede hacerles daño.